Mi az SCA7 betegség? Miért lehetnek a tudósok egy lépéssel közelebb a Cure-hoz

A tervezői terápiák egy adott betegségre szabott kezelések, és sehol nincs szükség nagyobb terápiára az új terápiáknál, mint az idegrendszeri rendellenességek csoportjában, az úgynevezett „neurodegeneratív betegségek”.

Ezek közül sok betegség gyakori és jól ismert, mint például az Alzheimer-kór vagy a Parkinson-kór. Azonban néhány nagyon ritka, genetikai rendellenesség, amely egy hibás gén következménye. Mindezen betegségekben egy olyan mutáns fehérje, amely félretesz, idegsejtek degenerációját és halálát okozza. Az egyik hatékony terápiás stratégia az, hogy megakadályozza, hogy a gazember fehérje legyen valaha.

A 7. típusú spinocerebelláris ataxia (SCA7) olyan betegség, amelyben az agy különböző részei, beleértve a szemet is, idegek degenerálódnak, ami vaksághoz és gyaloglás, beszélgetés és egyensúlyozáshoz vezet. Az SCA7 dominánsan öröklött - ami azt jelenti, hogy a betegség okozásához csak egy rossz másolat szükséges. A betegség akkor fordul elő, amikor egy rövid DNS-szakaszt, amely ataxin-7 gént kódol, hibásan megismételjük - mint egy két vagy háromszor kinyomtatott könyv szava. Ebben az esetben a DNS-szekvencia három kémiai egysége - C-A-G - ismétlődik.

1991-ben lenyűgözött a DNS ismétlődése által okozott betegségek, amikor M.D.-Ph.D. hallgató, felfedeztem az első CAG ismétlődő mutációt, amely az X-kapcsolt gerincvelő és a bulbar izom atrófiája, egy ritka neuromuszkuláris rendellenesség, amely csak az embereket érinti, ami gyengébbé válik, és néha kerekesszékre korlátozódik. Úgy döntöttem, hogy neurogenetikus leszek - egy genetikus, aki az öröklött neurológiai betegségekre specializálódott -, hogy ezekre a betegségekre összpontosítsunk.

Egy újabb tanulmányban kollégáim és én egy olyan módszert írunk le, amely blokkolja a mutáns fehérje előállítását, hogy megakadályozza a szemben a neurodegeneráció progresszióját. Reméljük, hogy ez a stratégia széles körben alkalmazható a progresszív neurodegeneratív betegségek megállítására.

A DNS ismétlődése okozza a betegséget

Az SCA7-ben szenvedő betegek legalább 37 CAG ismétlést tartalmaznak egy ataxin-7 génjükben. Mivel az SCA7 dominánsan öröklött genetikai betegség, az érintett SCA7 betegek minden gyermekének 50 százalékos esélye van a mutáns gén öröklésére és a rendellenesség kialakítására.

Az ataxin-7 fehérje egy olyan nagy fehérjeszerkezet része, amely átírja a gén DNS-jét egy hírvivő RNS-be. Amikor a CAG-szekvencia meghaladja a 37 ismétlődést, ez betegséget okoz, mert az ataxin-7-fehérjét „hibásan hajtja végre”. Ez a mutáns deformált fehérje az agyban és a szemben lévő idegsejtekben halmozódik fel, elpusztítva őket. Véletlenül az SCA7-ben egy hibásan elrendezett fehérje felhalmozódása pontosan ugyanaz, mint az Alzheimer-kórban és a Parkinson-kórban előforduló molekuláris probléma, ahol a betegek agyában összegyűlnek félreérthető fehérjék, bár különbözőek.

Az SCA7-ben szenvedő betegek betegségüknél fogva kétszeresen szenvednek. Az agyi és agyi neuronok degenerálódása mellett, amely az SCA7-es betegeket ataxiában fejti ki - az összehangolt mozgások, mint a gyaloglás és a beszélgetés - elvesztése azt is okozza, hogy vakok maradjanak.

Jelenleg nincsenek gyógyszerek az SCA7 kezelésére, és a betegség könyörtelenül progresszív, így a betegek 10-25 évvel a betegség súlyosságától függően 10-25 évvel a betegséghez tartoznak. Az SCA7 minden korban tüneteket okozhat, sok beteg fiatal felnőttként, tinédzserként vagy akár gyermekként is jelen van.

Kutatóintézetem és más kutatócsoportok az SCA7 kezelését próbálták kifejleszteni. Mivel az állapot a toxikus betegség okozó fehérje felhalmozódásából adódik, arra a következtetésre jutottunk, hogy az egyik hatékony terápiás stratégia az lenne, hogy blokkolja a mutáns fehérjét.

Új típusú kábítószer

Mint minden ember vagy más szervezet génje, az ataxin-7 betegség génjét először egy messenger RNS (mRNS) molekulába kell átírni. Ezután az mRNS-t egy aminosavra fordítjuk, hogy az ataxin-7 fehérjét előállítsuk.

Az egyik módja annak, hogy megakadályozzuk, hogy a betegség fehérje előálljon, az mRNS elpusztítása, mielőtt fehérjé alakul. A kutatók különböző technikákkal dolgoztak az RNS-ek elpusztítására. Két fő megközelítés van. Az általunk használt, hatékonynak bizonyult DNS egy rövid szegmensre támaszkodik, amelyet a laborban szintetizálnak, és antiszensz oligonukleotidnak, vagy ASO-nak neveznek.

Az ASO egy rövid DNS-szakasz, amelyet olyan szekvenciával szintetizálunk, amely tökéletesen megfelel a cél RNS-nek. A sejtben az ASO kötődik a célmRNS-hez és egy duplexet, egy DNS-RNS hibrid molekulát képez, amely potenciálisan idegennek és elpusztultnak tekinthető. Legújabb kiadványunkban létrehoztuk az ataxin-7 RNS-nek megfelelő ASO-t, és teszteltük, hogy az egérben képes-e kezelni a retina degenerációját. Ezeket az egereket humán SCA7 génmutációval terveztük, és ismertük, hogy a retina degenerációját fejleszti és vakon megy, mint az emberi kollégáik.

Először úgy döntöttünk, hogy a szembetegségre összpontosítunk, mert a szem hozzáférhető, és az ASO-k közvetlenül az üveges humorba, a szemgolyó nagy részét képező zselészerű anyagba injektálhatók.

Blinding Blindness

Vizsgálatunkban egy ataxin-7 ASO-t injektáltunk egy szembe és egy random kontroll ASO-t a másikba. Megállapítottuk, hogy az ataxin-7 ASO-val befecskendezett szemek megtartják a látási képességet, ellentétben a kontroll szemekkel. Mivel nem tudjuk megkérdezni az egeret, hogy a látása jobb vagy rosszabb, azt mértük, hogy a retina neuronok hogyan reagálnak a fénystimulációra, hogy megállapítsák, hogy a látás javult vagy romlott-e.

Amint az várható volt, a jobb látás korrelálódott az ataxin-7 mRNS alacsonyabb szintjével és a rosszul összegyűlt fehérje kevesebb akkumulációjával. Fontos, hogy azt is teszteltük, hogy a látásvesztés megkezdése után az ASO szállítása megakadályozza-e a látás további romlását. Eredményeink arra utalnak, hogy a kezelés megállhat, és akár a vakságot is megfordíthatja.

Mivel a betegség bekövetkezése előtt genetikai vizsgálatot hajthatunk végre az SCA7 kialakulásának kockázatával küzdő egyéneknél, lehetővé kell tenni a humán SCA7-es betegek kezelésének megkezdését a tünetek megjelenése előtt, a szemkárosodás megelőzése érdekében. Továbbá az SCA7 szembetegség kezelésének sikere azt sugallja, hogy ugyanaz az ASO megközelítés az SCA7 kezelésére is hatással lehet az agydegenerációra.

Míg az általunk kifejlesztett terápia csak SCA7-es betegekre korlátozódik, az ASO-k használata olyan RNS-ek célzására, amelyek a gyakrabban előforduló fehérjéket előidéző ​​neurodegeneratív betegségekben fordulnak elő, jól ismertek a laboratóriumokban szerte a világon, és reményt nyújtanak a Huntington-kór és az amyotróf laterális szklerózisban szenvedő betegek számára. amely Lou Gehrig-kórnak is ismert.

Tekintettel az ASO-terápia (Spinraza) közelmúltbeli sikerére a csecsemő-gerincvelői izmos atrófia kezelésére, arra számítunk, hogy az SCA7-es betegeknél a klinikai vizsgálatok folytatódhatnak, ha egy humánspecifikus ataxin-7 ASO-gyógyszer tökéletesített és kimutatható. Biztonságosan.

Az ASO-k és a hozzájuk kapcsolódó terápiák megjelenése azt sugallja, hogy az orvosi kutatás erőteljes új kezeléseket hozhat létre számos neurodegeneratív betegségre a következő évtizedben vagy két évben. Mivel a becslések szerint 2050-re több mint 20 millió ember szenved az USA-ban ilyen betegségekben, ezek az erőfeszítések kétségbeesetten szükségesek.

Ezt a cikket eredetileg Albert La Spada The Conversation című kiadványában tették közzé. Olvassa el az eredeti cikket itt.